Ишемический инсульт (I60-I69)

При формировании очага ишемического повреждения в ткани головного мозга в сочетании с нарушением функции нейронов и глиального компонента теряется также и функция микроциркуляторного русла. Происходит быстро прогрессирующее повреждение сосудистого эндотелия. Если эпизод ишемии является относительно продолжительным, то из-за потери дренажной и осморегулирующей функции локальной капиллярной сети развивается отек ткани головного мозга, а затем через поврежденные участки капилляров и мижэндотелиальные фенестры происходит попадание крови per diapedesis в паренхиму поврежденного участка и его геморрагическая трансформация. При восстановлении регионарного кровотока пораженное микроциркуляторное русло только усиливает глубину реперфузионного повреждения ишемизированной области.

Именно поэтому помимо первичной нейропротекции важной задачей терапии инсульта в острый период является обеспечение адекватной функции микроциркуляторного русла. Сегодня сосудистая протекция является терапевтической мишенью в лечении ряда заболеваний, в частности атеросклероза, артериальной гипертензии, состояний с повышенной способностью к тромбообразованию. Длительное лечение вазопротекторамы традиционно направлено на сохранение функции эндотелия, обеспечение выживания эндотелиоцитов, супрессию тромбообразования и предотвращение развития местного воспаления.

Нейрососудистой единица - это не только просто нейрон и сосуды. Это утверждение в последнее время стало фундаментальным при рассмотрении вопросов патофизиологии зоны ишемического повреждения мозговой ткани. Оно базируется на том, что нейрон не рассматривается как изолированная структура, а как клетка, интегрированная в окружающий матрикс нейроглии с соответствующим микроциркуляторным руслом. Ранние и отдаленные последствия ишемии в соответствующей нейрососудистой единице зависят не только от возможности восстановления функции самих нейронов, но и клеток нейроглии, что, в свою очередь, определяется глубиной полученного повреждения, временем и адекватностью восстановления тканевой оксигенации и сформированных межклеточных молекулярных взаимодействий.

Факторы, провоцирующие ишемический инсульт.

Кроме факторов, которые провоцируют развитие оксидативного стресса, важным звеном патогенеза ишемического повреждения ткани головного мозга является цитокиновый сигнальный каскад. Концентрации ряда сигнальных соединений с вазоконстрикторной и митогенной активностью, в частности тканевого и сывороточного эндотелина-1, растут как у экспериментальных животных, так и у больных с ишемическим инсультом. Кроме влияния на тонус сосудистой стенки, эндотелин-1 способен изменять проницаемость гематоэнцефалического барьера, а местное введение невысоких концентраций эндотелина-1 в in vitro экспериментах провоцировало повреждение нейронов. Данные исследований продемонстрировали, что введение антагониста рецепторов в эндотелин типа А до и в период реперфузии в бассейне СМА значительно снижало отек ткани головного мозга и показатели ранней смертности в эксперименте на крысах.

Другой важный патогенетический фактор развития дисфункции микроциркуляторного русла VEGF - основной регулятор ангиогенеза и сохранения целостности эндотелиальной выстилки сосудов. VEGF стимулирует продукцию NO и увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в острый период развития ишемического инсульта. Следовательно, введение VEGF в острый период заболевания может ухудшить его течение, прежде всего из-за потенцирования дисфункции ГЭБ.

В подострой и хронической фазах развития ишемического инсульта важную роль в целостном восстановлении функции всех структурных элементов нейрососудистой единицы в зоне ишемическо-реперфузионного повреждения играет характер активации и частичной реорганизации генетического аппарата пораженных клеток. По данным исследований последнего десятилетия можно выделить следующие группы генов раннего и отдаленного реагирования на ишемическо-гипоксическое повреждение клеток: 

1. гены, активность экспрессии которых непосредственно регулируется ишемией-гипоксией;

2. гены, которые дополнительно включаются при развитии ишемическо-гипоксического повреждения клетки. 

Опираясь на данные проведенных генетических исследований, можно утверждать, что при ишемическом поражении 28 генов активируются, а для 6 активность экспрессии снижается (белки теплового шока, антиоксидантные энзимы, трофические факторы, гены, завязанные на метаболизм РНК и медиаторы воспаления). Кроме этого, дополнительно активируются 35 новообъединенных генов и 41 снижают свою активность.

Факторы ишемического повреждения.

В хронической фазе течения ишемического инсульта активируется экспрессия генов-регуляторов апоптоза и стимулируется синтез ангиогенных факторов в эндотелиоцитах. Под влиянием веществ, которые синтезируются в избыточных количествах в острый и подострый периоды развития заболевания, активируются каскадные механизмы программируемой клеточной смерти. Поэтому ингибирование экспрессии проапоптических факторов на определенном этапе имеет исключительное терапевтическое значение. Так, было установлено, что ввод VEGF в хроническую фазу развития ишемического повреждения мозговой ткани обладает выраженным антиапоптическим эффектом. Это обусловлено тем, что фактор роста эндотелия сосудов индуцирует антиапоптический путь в эндотелиоцитах через активацию фосфатидилинозитола-3-киназы. Такая особенность VEGF может быть выгодной для применения его в восстановительной терапии после ишемического инсульта, тогда как в остром периоде этот фактор, наоборот, ухудшает течение заболевания и обоснованной терапевтической тактикой считают введение антител к этому белку.

В патофизиологическом каскаде развития дисфункции сосудистого эндотелия в подострую фазу ключевым является развитие реакции местного воспаления. Известно, что уже в первые часы тканевой гипоксии происходит активация генов, кодирующих синтез провоспалительного интерлейкина, фактора некроза опухолей и транскрипционных факторов, в частности гипоксиеиндуцибельного фактора 1, ядерного фактора и регулятора интерферона-1, синтез которых увеличивается в ответ на клеточную гипоксию, гиперпродукцию супероксиданиона и поступления избыточных количеств кальция внутрь клетки.  Известно, что развитие воспаления, которое сопровождается активацией лейкоцитов, провоцирует микрососудистую обструкцию и углубляет тканевую ишемию в пораженном участке. Кроме этого, активация индуцибельной NO-синтазы нейтрофилов приводит к синтезу избыточных количеств оксида азота, который в условиях оксидативного стресса вступает в реакцию с супероксиданионом с образованием цитотоксического пероксинитрита.

Изучение регуляторных свойств VEGF, ангиопоэтина и фактора роста фибробластов показало, что в острый период ишемического повреждения они потенцируют дезорганизацию элементов сосудистой стенки, однако в хроническую фазу способны в существенной мере улучшать восстановление микрососудистого окружения нейронов. Ангиогенный потенциал этих белков сегодня используют как терапевтический для стимуляции образования новой микроциркуляторной сетки в пораженном участке в период восстановления.