Аллопуринол / Allopurinol

Фирма производитель: БОРЩАГОВСКИЙ ХИМФАРМЗАВОД (Украина), ОРГАНИКА ОАО (Россия), BEIJING TAIYANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co. (Китай)

Действующее  вещество: аллопуринол (allopurinol), Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Аналоги: Аллопуринол-Эгис, Аллопуринол Сандоз®, Аллопуринола таблетки 0,1 г, Аллупол, Алопрон, Пуринол, Санфипурол

Состав и форма выпуска, упаковка:

 Таблетки:

 Субстанция-порошок:

Фармакологическая группа: Препарат, влияющий на обмен мочевой кислоты. Противоподагрический препарат. Ксантиноксидазы ингибитор.

Фармакологическое действие: Средство, нарушающее синтез мочевой кислоты. Является структурным аналогом гипоксантина. Ингибирует фермент ксантиноксидазу, который участвует в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Этим обусловлено уменьшение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче, что способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках. При приеме аллопуринола повышается выделение с мочой гипоксантина и ксантина.

Фармакокинетика:

• Аллопуринол быстро всасывается в верхних отделах пищеварительного тракта. После приема внутрь аллопуринол обнаруживается в плазме крови через 30-60 минут. Биодоступность составляет 67-90%.

• Максимальная концентрация аллопуринола и его метаболита оксипуринола в плазме крови достигается соответственно через 1,5 часа и   через 3-5 часов после приема. Аллопуринол почти не связывается с белками плазм и крови. Объем его распределения составляет примерно 1,3 л / кг.

• Аллопуринол быстро (период полувыведения из плазмы составляет 1-2 часа) окисляется через ксантиноксидазу и альдегидоксидазу до оксипуринола, который также является мощным ингибитором ксантиноксидазы, однако период полувыведения метаболита может длиться от 13 до 30 часов. С учетом длительного периода полувыведения оксипуринола в начале терапии может иметь место его постепенное накопление до достижения равновесной концентрации в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек средняя концентрация оксипуринола в плазме крови обычно составляет 5-10 мг / л после приема однократной дозы 300 мг аллопуринола.

• Аллопуринол выводится главным образом почками, причем меньше 10% препарата выводится в неизменном состоянии. Примерно 20% аллопуринола выводится с калом. Оксипуринол выводится с мочой в неизменном состоянии после тубулярной реабсорбции.

• Нарушение функции почек приводит к удлинению периода полувыведения оксипуринола, поэтому пациентам с почечной недостаточностью необходимо придерживаться рекомендаций по дозировке.

Показания:

• Взрослые.
  

  • Лечение всех форм гиперурикемии, которые не контролируются диетой, с уровнями мочевой кислоты в сыворотке крови в пределах 535 мкмоль / л (9 мг / 100 мл) и выше;

  • заболевания, вызванные повышением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, в частности подагра, уратная нефропатия и уратная мочекаменная болезнь;

  • вторичная гиперурикемия различного происхождения;

  • первичная и вторичная гиперурикемия при различных гемобластозах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркомы).

• Таблетки по 100 мг
  

  • Дети и подростки с массой тела >= 15 кг.

  • Вторичная гиперурикемия различного происхождения;

  • уратная нефропатия, возникшая в результате лечения лейкемии;

  • врожденная ферментативная недостаточность, в частности   синдром Леша-Нихана (частичный или полный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы) и дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы.

• Таблетки по 300_мг
  

  • Дети и подростки с массой тела >= 45 кг.

  • Вторичная гиперурикемия различного происхождения;

  • уратная нефропатия, возникшая в результате лечения лейкемии;

  • врожденная ферментативная недостаточность, в частности   синдром Леша-Нихана (частичный или полный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы) и дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы.

 Коды МКБ10:

Способ применения и дозировки:

• Внутрь, после еды, запивая большим количеством воды. Суточный объем мочи должен быть более 2 л, а реакция мочи — нейтральная или слабощелочная.

• Таблетки, 100 мг

  • Суточную дозу более 300 мг необходимо делить на несколько приемов.

    • Взрослые. Назначение препарата при легком течении заболевания проводится в суточной дозе 100–200 мг/сут; при заболеваниях средней тяжести — 300–600 мг/сут; при тяжелом течении — 700–900 мг/сут. Доза препарата подбирается индивидуально, эффективность терапии контролируется на начальных этапах путем повторного определения уровня мочевой кислоты в крови (желательный уровень <0,36 ммоль/л). Снижение уровня мочевой кислоты под влиянием препарата происходит через 24–48 ч.

    • Снижение риска обострения подагры: лечение начинают с дозы 100–300 мг/сут, с еженедельным, при необходимости, увеличением дозы на 100 мг/сут.

    • Предупреждение уратной нефропатии при противоопухолевой терапии: аллопуринол назначают в суточной дозе 600–800 мг и продолжают лечение в течение 2–3 дней.

    • Рецидивирующие оксалатные камни в почках у больных с гиперурикоземией: доза препарата — 200–300 мг/сут.

    • Дети. От 10 до 15 лет назначают по 10–20 мг/кг/сут или 100–400 мг/сут; до 10 лет — 5–10 мг/кг/сут.

    • Особые группы пациентов

    • Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением выделительной функции почек суточная доза аллопуринола должна быть уменьшена. Первые 6–8 нед лечения необходимо регулярное исследование функции печени, при заболеваниях крови требуется регулярный лабораторный контроль. При ХПН необходимо начинать с суточной дозы не выше 100 мг/сут с интервалом более 1 дня, повышая ее только при недостаточном терапевтическом действии. При добавлении к урикозурическим препаратам доза аллопуринола постепенно увеличивается, а урикозурических средств — снижается. Во время лечения необходимо обеспечивать ежедневный диурез не менее 2 л, поддерживать рН мочи на нейтральном или слабощелочном уровне. При Cl креатинина >20 мл/мин назначаются обычные дозы аллопуринола; при Сl креатинина <10–20 мл/мин суточная доза не должна превышать 200 мг.

• Таблетки, 300 мг
  

  • Внутрь. Препарат следует принимать 1 раз в день после еды, запивая большим количеством воды. Если суточная доза превышает 300 мг или наблюдаются симптомы непереносимости со стороны ЖКТ, то дозу необходимо делить на несколько приемов.

  • Для осуществления начальной терапии следует применять аллопуринол в иных дозировках (100 мг) 1 раз в день. Если этой дозы недостаточно для того, чтобы должным образом снизить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, то суточную дозу препарата можно постепенно увеличивать до достижения желаемого эффекта. Следует проявлять особую осторожность при нарушении функции почек.

  • При повышении дозы аллопуринола каждые 1–3 нед необходимо определять концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

  • Взрослые. Рекомендованная доза препарата составляет 300–600 мг/сут при среднетяжелом течении; 600–900 мг/сут при тяжелом течении. Максимальная суточная доза — 900 мг.

  • Дети. Рекомендованная доза для детей от 3 до 10 лет — по 5–10 мг/кг/сут; от 10 до 15 лет — 10–20 мг/кг/сут. Суточная доза препарата не должна превышать 400 мг.

  • Аллопуринол редко применяется для детской терапии. Исключение составляют злокачественные онкологические заболевания (особенно лейкозы) и некоторые ферментативные нарушения (например синдром Леша-Нихена).

  • Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся из организма почками, нарушение функции почек может приводить к задержке препарата и его метаболитов в организме с последующим удлинением T_1/2 этих соединений из плазмы крови. Аллопуринол и его производные удаляются из организма при помощи гемодиализа. Если сеансы гемодиализа проводятся 2–3 раза в неделю, то целесообразно определить необходимость перехода на альтернативный режим терапии — прием 300–400 мг аллопуринола сразу после завершения сеанса гемодиализа (между сеансами гемодиализа препарат не принимается).

  • Для коррекции дозы препарата необходимо с оптимальными интервалами оценивать концентрацию солей мочевой кислоты в сыворотке крови, а также концентрацию мочевой кислоты и уратов в моче.

Передозировка:

• Симптомы. После однократного приема 20 г у одного пациента наблюдались такие симптомы как тошнота, рвота, диарея и головокружение. У другого пациента доза 22,5 г аллопуринола не повлекла нежелательных эффектов. После длительного приема 200-400 мг аллопуринола в сутки у пациентов с нарушениями функции почек описаны тяжелые симптомы интоксикации (кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострения почечной недостаточности). При передозировке аллопуринолом существенно подавляется активность ксантиноксидазы, однако только в случае одновременного применения с 6-меркаптопурином и азатиоприном действие препарата сопровождается значительным побочным действием.

• Лечение. Симптоматическая терапия. В случае необходимости - гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

  • При подозрении на передозировку, особенно при одновременном приеме 6-меркаптопурину и азатиоприна, можно промыть желудок, вызвать рвоту или принять активированный уголь и фосфат натрия, если после приема препарата прошло не более одного часа.

Побочные действия:

• Оценка   нежелательных   эффектов   базируется   на   информации об их частоту:   очень   часто (>= 1/10), часто (>= 1/100,   <1/10), нечасто (>= 1/1000, <1/100), редко (>= 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), не установлены (нельзя оценить из доступных данных).

• В начале лечения аллопуринолом могут возникать реактивные приступы подагры.

• Проявления побочных реакций наиболее часто при почечной и / или печеночной недостаточности или при одновременном применении с ампициллином или амоксициллином.

• Со стороны кожи: очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, алопеция, фурункулез, отек Квинке, обесцвечивание волос.

• Наиболее часто кожные реакции (примерно 4%) возникают в любой период лечения и могут проявляться в виде пурпуроподобного, макулопапулезного, скваматозного или эксфолиативного высыпания.

• При возникновении этих реакций прием аллопуринола следует немедленно прекратить. После уменьшения симптомов можно назначать в низких дозах (например, 50 мг в сутки). В случае необходимости дозу можно постепенно повышать. При повторном проявлении кожной сыпи прием препарата необходимо прекратить, поскольку могут появиться тяжелые генерализованные реакции гиперчувствительности.

• Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности замедленного типа, сопровождающиеся лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфоадонопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопения, эозинофилией, гепатоспленомегалией, отклонением от нормы показателей функциональных проб печени (обратимое повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы), острый холангит и ксантиновые камни; очень редко - анафилактический шок.

• Со стороны печени: редко - нарушение функции печени от асимптоматического повышения показателей функции печени до гепатита (включая некроз печени и гранулематозный гепатит).

• Со стороны пищеварительного тракта: редко - тошнота, рвота, диарея очень редко - гематемезис, стеаторея, стоматит.

• Со стороны крови: редко - тяжелое повреждение костного мозга (тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия) особенно у пациентов с почечной недостаточностью, очень редко - изменения показателей крови (лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитоз и эозинофилия), истинная эритроцитарная аплазия.

• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - стенокардия.

• Со стороны нервной системы: очень редко - атаксия, периферический неврит, нарушение вкусовых ощущений, кома, головная боль, нейропатия, паралич, головокружение, сонливость, парестезии.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - брадикардия, артериальная гипертензия.

• Метаболические нарушения: очень редко - сахарный диабет, гиперлипидемия.

• Со стороны психики: очень редко - депрессии.

• Со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия, импотенция, бесплодие.

• Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия, уремия.

• Со стороны органов зрения: очень редко - катаракта, дегенерации сетчатки, нарушения зрения.

• Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - мышечная боль.

• Общие нарушения: очень редко - общее недомогание, астения, отеки.

Противопоказания: Выраженные нарушения функции печени и/или почек (клиренс креатинина менее 2 мл / мин, при КК менее 20 мл / мин таблетки по 300 мг не применяют), беременность, лактация, повышенная чувствительность к аллопуринолу.

Взаимодействие:

• 6-меркаптопурин и азатиоприн. При одновременном приеме аллопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует снижать до 25%, поскольку метаболизм этих препаратов замедляется в связи с ингибированием ксантиноксидазы, а их эффект пролонгируется.

• Видарабина (аденина арабинозид). При одновременном применении аллопуринола с видарабином пролонгируется период полувыведения последнего из плазмы крови, поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью во избежание возможного усиления токсических эффектов.

• Салицилаты и препараты, способствующие выведению мочевой кислоты. Эффективность аллопуринола может снижаться при одновременном применении с препаратами, которые способны выводить мочевую кислоту (сульфинпиразоном, пробенецидом, бензбромароном или салицилатами).

• Аллопуринол замедляет выведение пробенецида.

• Хлорпропамид. При нарушении функции почек, особенно при одновременном применении с аллопуринолом может пролонгироваться гипогликемический эффект хлорпропамида, что требует снижения дозы.

• Антикоагулянты (производные кумарина). Может усилиться эффект варфарина и других антикоагулянтов - производных кумарина, поэтому нужен   частый контроль коагуляции крови, а также снижение дозы антикоагулянтов.

• Фенитоин. Аллопуринол может подавлять метаболизм фенитоина в печени, однако клиническое значение этого взаимодействия не доказан.

• Теофиллин, кофеин. В высоких дозах аллопуринол ингибирует метаболизм и повышает плазменную концентрацию теофиллина, кофеина. В начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме крови.

• Ампициллин / амоксициллин. При одновременном применении аллопуринола с ампициллином или амоксициллином есть вероятность возникновения кожных аллергических реакций (экзантема), поэтому пациентам, принимающим аллопуринол, следует применять другие антибиотики.

• Цитостатики. При применении аллопуринола с цитостатиками (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлоретамин) наблюдалось усиленное угнетение костного мозга, поэтому у таких пациентов показатели крови следует контролировать через короткие интервалы времени.

• Циклоспорин. При применении с аллопуринолом может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови и увеличиваться его токсичность.

• Диданозин. Не рекомендуется одновременное применение с аллопуринолом, поскольку наблюдалось почти двойное увеличение   _C max и показателей AUC для диданозина.

• Каптоприл. Одновременное применение аллопуринола и каптоприла может повысить риск кожных реакций, особенно при хронических заболеваниях почек.

Особые указания:

• При появлении реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, макулопапулезные экзантему, аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать его повторно.

• Наличие у пациентов, которые лечатся аллопуринолом, аллели HLA-B*5801 (генетический маркер) ассоциируется с риском развития аллергических реакций. Частота присутствии этого генетического маркера в различных этнических группах значительно отличается (они есть у 20%   этнической группы Китая ханьцев, у 12% населения Кореи,ув 1-2% японцев и представителей европеоидной расы). Если известно, что пациент имеет аллель HLA-B * 5801, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только тогда, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможные риски.

• Такие пациенты должны быть проинформированы о необходимости прекращения лечения при появлении первых симптомов синдрома гиперчувствительности.

• Аллопуринол не рекомендуется применять, если уровень мочевой кислоты в плазме крови ниже    535 мкмоль / л (9 мг / 100 мл), при соблюдении рекомендаций относительно диеты и отсутствии поражения почек. Не употреблять продукты с высоким содержанием пурина (например, субпродукты: почки, мозг, печень, сердце и язык;   мясные навары и алкоголь, особенно пиво).

• При возникновении реакций гиперчувствительности (например, экземы) применение аллопуринола следует немедленно прекратить.

• При нарушении функции почек и печени или ранее установленных нарушениях гемопоэза нужен особенно тщательный контроль врача. Для пациентов с нарушениями функции почек или печени необходимо учитывать соответствующие рекомендации по дозировке. Пациентам, страдающим артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью и получающих ингибиторы АПФ или диуретики, следует с особой осторожностью применять аллопуринол.

• При лечении подагры и мочекаменной болезни объем выделяемой мочи, должен быть не менее 2 л в сутки.

• Для предотвращения повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови или мочи, что может происходить при радиотерапии или химиотерапии новообразований, а также при синдроме Леша- Нихана, кроме применения аллопуринола следует принимать большое количество жидкости для поддержания достаточного диуреза. Кроме того, для улучшения выведения мочевой кислоты можно делать подщелачивание мочи, что приводит к растворению уратов / мочевой кислоты.

• Если уратная нефропатия или другие патологические изменения уже привели к нарушению функции почек, дозу следует откорректировать в соответствии с показателями функции почек.

• При наличии приступов острой подагры лечение аллопуринолом не следует начинать до их полного исчезновения. В начале лечения аллопуринолом острые приступы подагры могут усиливаться в результате мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому в течение первых 4 недель лечения   необходимо одновременное применение анальгетиков или колхицина.

• При наличии в почечных лоханках больших камней мочевой кислоты нельзя исключать, что при лечении аллопуринолом часть камней может раствориться и попасть в мочевой пузырь, что может в дальнейшем привести к закупорке мочеточника.

• Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

  • До выяснения индивидуальной реакции на аллопуринол необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами из-за возможности возникновения головокружения, сонливости и атаксии.

Беременность и кормление грудью:

• Нет достаточных данных относительно применения аллопуринола в период беременности. Поскольку аллопуринол влияет на метаболизм пурина, а потенциальный риск для человека неизвестен, аллопуринол не рекомендуется применять в период беременности.

• Аллопуринол проникает в грудное молоко, поэтому препарат не следует принимать в период кормления грудью.

При нарушениях функции почек: Противопоказание: выраженные нарушения функции почек. С осторожностью следует применять аллопуринол при нарушениях функции почек (необходимо снижение дозы).

При нарушениях функции печени: 

• Пациентам с нарушением функции печени следует назначать более низкие дозы. В начале лечения рекомендуется осуществлять периодический контроль показателей функциональных проб печени.

• Таблетки по 300 мг не следует назначать этим пациентам из-за высокого содержания действующего вещества.

Применение в детском возрасте:

• У детей применяют только при злокачественных новообразованиях (особенно лейкозах), а также при некоторых ферментных нарушениях (синдром Леша-Нихена).

• Режим дозирования устанавливается индивидуально, под контролем концентрации уратов и мочевой кислоты в крови и в моче: детям в возрасте до 15 лет - 10-20 мг/кг/сут или 100-400 мг/сут.

Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Сроки хранения: 5 лет. Смотрите сроки на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.