Циклофосфан / Cyclophosphan

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках опухоли, где циклофосфамид биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Фирма производитель: КОНПО (Россия), ОЛАЙНФАРМ (Латвия), БИОХИМИК (Россия), ДЕКО компания (Россия)

Действующее  вещество: циклофосфамид (cyclophosphamide), Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Аналоги: Ледоксина, Циклофосфан-ЛЭНС быстрорастворимый, Цитоксан, Эндоксан

Состав и форма выпуска, упаковка:

• Характеристика вещества Циклофосфамид
  • Белый кристаллический порошок. Растворим в воде: 40 г/л, мало растворим в спирте, бензоле, этиленгликоле, четыреххлористом углероде, диоксане; трудно растворим в эфире и ацетоне. Молекулярная масса – 279,10.

 Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения:

 Субстанция-порошок:

Фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат, Алкилирующие средства

Фармакологическое действие: Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках опухоли, где циклофосфамид биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Имеются многочисленные сообщения об угнетении функции половых желез у больных, применяющих циклофосфамид (зависит от дозы, продолжительности введения и сочетания с другими противоопухолевыми средствами); у некоторых больных бесплодие может быть необратимым. При назначении в препубертатном возрасте вторичные половые признаки у девочек и мальчиков обычно развиваются нормально, менструальные циклы у девочек проходят регулярно и впоследствии наступает беременность, но у мальчиков возможна олигоспермия или азооспермия, повышение секреции гонадотропина, атрофия яичек. Имеются сообщения о том, что у девочек отмечалось развитие фиброза яичников и полное исчезновение половых клеток после длительного лечения в позднем препубертатном возрасте. Введение мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития сердца и конечностей у детей. Применение во время беременности у женщин приводило как к рождению здоровых детей, так и детей с пороками развития (отсутствие пальцев рук и/или ног, пороки развития сердца, грыжи), а также к уменьшению массы тела новорожденных.

Фармакодинамика: Биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, оказывающих алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями ДНК и блокируют митоз опухолевых клеток. Обладает широким спектром противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (преимущественно B-лимфоцитов), участвующих в иммунном ответе. При длительном применении (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): миело- и лимфопролиферативные заболевания, рак мочевого пузыря (особенно у больных с геморрагическим циститом), рак почечной лоханки (отмечен у больного, находившегося на лечении по поводу церебрального васкулита).

Фармакокинетика:

• Хорошо всасывается после приема внутрь (биодоступность 75%). Мало связывается с белками (12–14%), но для некоторых активных производных связывание составляет 60% и более.
• После однократного в/в введения концентрация циклофосфамида и его метаболитов в плазме быстро уменьшается в первые 24 ч, но может быть определена в течение 72 ч. При приеме внутрь концентрации циклофосфамида и его метаболитов практически такие же, как при в/в введении.
• Биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и последующее превращение) с образованием активных метаболитов. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Т1/2 циклофосфамида — 3–12 ч. После в/в введения время достижения Cmax в плазме (для метаболитов) составляет 2–3 ч. T1/2 из плазмы после в/в введения в среднем составляет 7 ч у взрослых и около 4 ч у детей. Выводится с мочой и желчью, в основном с мочой в виде метаболитов (хлоруксусная кислота, акролеин и др.) и в неизмененном виде (5–25%); удаляется при проведении диализа. На фоне почечной недостаточности усиление выраженности токсических эффектов не наблюдалось.

Показания:

• Рак яичников;
• Рак молочной железы;
• Рак мочевого пузыря;
• Рак предстательной железы;
• Рак легкого;
• Лимфогранулематоз;
• Неходжкинская лимфома;
• Нейробластома;
• Ретинобластома;
• Лимфосаркома;
• Ретикулосаркома;
• Остеогенная саркома;
• Множественная миелома;
• Хронический лимфолейкоз;
• Острый лимфобластный лейкоз;
• Опухоль Вильмса;
• Саркома Юинга;
• Семинома яичка;
• Герминогенные опухоли;
• Грибовидный микоз;
• Аутоиммунные заболевания включая системные заболевания соединительной ткани:
  • Профилактика реакции отторжения трансплантата;
  • Ревматоидный артрит;
  • Псориатический артрит;
  • Аутоиммунная гемолитическая анемия;
  • Рассеянный склероз;
  • Системная красная волчанка;
  • Нефротический синдром (в качестве иммунодепрессанта).

 Коды МКБ10:

Способ применения и дозировки:

• Внутрь, в/в, в/м, в полости (внутрибрюшинно или внутриплеврально)
  • Выбор пути введения, режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия. Курсовая доза составляет 8–14 г, далее переходят на поддерживающее лечение — 0,1–0,2 г 2 раза в неделю. В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05–0,1 г/сут (1–1,5 мг/кг/сут), при хорошей переносимости — 3–4 мг/кг.

Передозировка:

• Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромом дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др.
• Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия, в т.ч. назначение противорвотных средств; при необходимости — переливание компонентов крови; введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия (пиридоксин в/м 0,05 г и др.).

Побочные действия:

• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке; редко - токсический гепатит.
• Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
• Со стороны дыхательной системы: при длительном применении высоких доз - пневмонит или интерстициальный легочный фиброз.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, острый миоперикардит; в отдельных случаях - тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда).
• Со стороны мочевыделительной системы: асептический геморрагический цистит, нефропатия (связанная с гиперурикемией).
• Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла, аменорея, азооспермия.
• Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции.
• Прочие: алопеция, боли в мышцах и костях, головная боль.

Противопоказания:

• Гиперчувствительность
• Выраженная кахексия;
• Гипоплазия костного мозга, лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5·109/л) и/или тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120·109/л)
• Выраженная анемия;
• Лейкопения;
• Тромбоцитопения;
• Сердечная недостаточность;
• Тяжелые заболевания печени и/или почек;
• Терминальные стадии онкологических заболеваний;
• Беременность;
• Кормление грудью.

Взаимодействие:

• Эффект усиливают хлорпромазин, трициклические антидепрессанты, барбитураты, теофиллин, гормоны щитовидной железы, индукторы микросомальных ферментов печени (повышают образование алкилирующих метаболитов), ослабляют (в т.ч. токсическое действие) — глюкокортикоиды и хлорамфеникол.
• При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.
• Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия, аллопуринол могут потенцировать угнетение функции костного мозга (усиление миелотоксичности).
• Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.
• Может повышать (в результате угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени и нарушения образования тромбоцитов) или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия.
• Ослабляет эффект (повышает концентрацию мочевой кислоты) противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).
• Увеличивает кардиотоксичность цитарабина, доксорубицина, усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную сукцинилхолином.
• Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии, иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин, меркаптопурин) — риск развития вторичных опухолей и инфекций.
• На фоне ловастатина у больных после трансплантации сердца повышается риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
• Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфамида, что приводит к усилению его действия.

Особые указания:

• Не рекомендуется применение у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.
• С осторожностью применяют у больных с подагрой или нефролитиазом в анамнезе, а также после адреналэктомии (необходима коррекция заместительной гормонотерапии и доз циклофосфамида).
• С осторожностью применяют циклофосфамид у пациентов с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, а также у больных, получавших противоопухолевую химиотерапию или лучевую терапию.
• В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови: во время основного курса 2 раза/нед.; при поддерживающем лечении - 1 раз/нед. При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл лечение необходимо прекратить.
• На фоне проводимой терапии контролируют активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, уровень билирубина, концентрации мочевой кислоты в плазме крови, диурез и удельную плотность мочи, а также проводят тесты на выявление микрогематурии.
• При применении циклофосфамида в более высоких дозах с целью профилактики геморрагического цистита целесообразно назначение месны.
• В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие циклофосфамида, при введении экспериментальным животным. Использование циклофосфамида во время беременности у животных (мыши, крысы, кролики, обезьяны) в дозах, соответственно составляющих 0,02; 0,08; 0,5 и 0,07 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенных свойств.
• Имеются данные о применении циклофосфамида при гломерулонефрите, системной красной волчанке, неспецифическом аортоартериите, дерматомиозите, рассеянном склерозе, гранулематозе Вегенера.

Беременность и кормление грудью:

• Циклофосфамид противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
• Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии.
• В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие циклофосфамида.

При нарушениях функции почек: Противопоказан при тяжелых заболеваниях почек.

При нарушениях функции печени: Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени.

Условия хранения: Список А. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше +10 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Сроки хранения: 3 года.

Условия отпуска из аптек: По рецепту