Ондансетрон / Ondansetron

Фирма производитель: ЗАО НПЦ "БОРЩАГОВСКИЙ ХФЗ" (г. Киев, Украина), ЗАО "ЛЕКХИМ-ХАРЬКОВ" (г. Харьков, Украина), ЗАО "ТЕХНОЛОГ" (г. Умань, Черкасская обл., Украина), СОТЕКС ФАРМФИРМА (Россия), НОВОСИБХИМФАРМ (Россия), АРМАВИРСКАЯ БИОФАБРИКА (Россия), МАКИЗ-ФАРМА (Россия), производитель: ЛЕКХИМ-ХАРЬКОВ (Украина), МАКИЗ-ФАРМА (Россия), производитель: ЛЕКХИМ-ХАРЬКОВ (Украина), упаковщик: СКОПИНСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД (Россия), БИОХИМИК (Россия), ГРОТЕКС ООО (Россия), ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия), производитель: Р-ФАРМ АО (Россия), ФАРМСТАНДАРТ ОАО (Россия), производитель: ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА (Россия), НИЖФАРМ (Россия), производитель: МАКИЗ-ФАРМА (Россия), ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА (Россия), АДЖИЛА СПЕСИАЛТИС ПВТ. ЛТД. для "М. БИОТЕК ЛТД" (Индия/Великобритания)

Действующее  вещество: ондансетрон (ondansetron), Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Аналоги: Веро-Ондансетрон, Домеган, Зофран, Лазаран ВМ, Латран, Ондансетрон-Альтфарм, Ондансетрон-ЛЭНС, Ондансетрон-РОНЦ, Ондансетрон-Тева, Ондансетрон-Ферейн, Ондансетрон-Эском, Ондансетрона гидрохлорид, Ондантор, Ондасол, Осетрон, Сетронон, Эмесет, Эметрон

Состав и форма выпуска, упаковка:

 Раствор для внутривенного и внутримышечного введения

 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 Таблетки, покрытые оболочкой

Фармакологическая группа: Противорвотное средство, обладает центральным действием, блокирует серотониновые рецепторы

Фармакологическое действие:

• Противорвотный препарат центрального действия. Селективный антагонист серотониновых 5НТ3-рецепторов.

• Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапии могут вызвать повышение уровня серотонина, который путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих серотониновые 5НТ3-рецепторы, вызывает рвотный рефлекс. Ондансетрон тормозит появление рвотного рефлекса путем блокады серотониновых 5НТ3-рецепторов на уровне нейронов как центральной (угнетает центральные звенья рвотного рефлекса, блокируя 5-HT3-рецепторы дна IV желудочка (area postrema)), так и периферической нервной системы. На этом механизме действия основано предупреждение и лечение послеоперационной и вызванной цитостатической химиотерапией и радиотерапией тошноты и рвоты.

Фармакокинетика:

• Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном введении.

• Всасывание. Ондансетрон обладает одинаковым системным воздействием при в/м и в/в введении.

  • После перорального приема ондансетрон полностью всасывается в ЖКТ и подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, C_max в плазме крови достигается примерно через 1,5 ч. При применении ондансетрона перорально в дозах >8 мг содержание его в крови увеличивается непропорционально, что при назначении высоких доз может уменьшать метаболизм при первом прохождении через печень. Средняя биодоступность у здоровых добровольцев мужского пола после приема одной таблетки 8 мг составляла примерно 55–60%. Биодоступность несколько увеличивается при одновременном применении с пищей, но не изменяется при приеме с антацидами.

  • После ректального введения ондансетрона его концентрация в плазме крови начинает определяться через 15–60 мин и повышается линейно до достижения пика 20–30 нг/мл, как правило, через 6 ч после начала применения. Далее концентрация ондансетрона в плазме крови снижается, и снижение происходит медленнее, чем при пероральном пути введения, вследствие длительного всасывания.

• Распределение. Ондансетрон обладает умеренной способностью связываться с белками плазмы (70–76%). Распределение ондансетрона сходно при пероральном приеме, в/м и в/в введении у взрослых, V_ss составляет около 140 л.

• Метаболизм. Ондансетрон метаболизируется главным образом в печени при участии различных ферментных систем. Отсутствие фермента CYP2D6 (полиморфизм спартеин/дебризохинового типа) не оказывает влияние на фармакокинетику ондансетрона.

• Выведение. Ондансетрон выводится из системного кровотока в основном посредством метаболизма в печени. Менее 5% введенной дозы выводится в неизмененном виде через почки. T_1/2 ондансетрона при пероральном приеме, в/м и в/в введении составляет около 3 ч. У пожилых больных T_1/2 может достигать 5 ч, при патологии печени и почек — 15–32 ч.

  • При ректальном введении T_1/2 определяется степенью всасывания, а не системным клиренсом и составляет примерно 6 ч.

• Особые группы пациентов

  • Пол. Фармакокинетика ондансетрона зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются б?льшая скорость, степень абсорбции и меньший системный клиренс и V_d (показатели скорректированы по массе тела), чем у мужчин.

  • Дети и подростки (от 1 мес до 18 лет). У детей в возрасте 1–4 мес (N=19), перенесших хирургическое вмешательство, клиренс был приблизительно на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте 5–24 мес (N=22), но сопоставим с данным показателем у пациентов в возрасте 3–12 лет (с коррекцией показателей в зависимости от массы тела).

    • T_1/2 у пациентов в возрасте 1–4 мес в среднем составлял 6,7 ч; в возрастных группах 5–24 мес и 3–12 лет — 2,9 ч. У пациентов в возрасте 1–4 мес коррекция дозы не требуется, поскольку у данной категории пациентов применяется однократное в/в введение ондансетрона для лечения послеоперационной тошноты и рвоты. Различия фармакокинетических параметров частично объясняются более высоким процентным содержанием жидкости в организме у новорожденных и грудных детей и более высоким V_d таких водорастворимых ЛС, как ондансетрон, у пациентов в возрасте 1–4 мес.

    • Моделирование схемы приема ондансетрона для детей в возрасте 6 мес проводили из расчета средней массы тела, равной 7,7 кг (диапазон 5,4–10,7 кг), и дозы ондансетрона в/в 0,15 мг/кг каждые 4 ч в 1-й день с последующим назначением ондансетрона по 2 мг в форме сиропа каждые 12 ч во 2-й день. Результаты моделирования схемы сравнивались у пациентов в возрасте 18 мес, 12 лет и 30 лет, у которых использовалась та же схема дозирования, за исключением 2-го дня, когда ондансетрон назначался в таблетках по 4 или 8 мг каждые 12 ч. Данные модели продемонстрировали, что воздействие ондансетрона на AUC при повторном пероральном приеме является схожим у пациентов разных возрастных групп. Результаты моделирования соответствуют рекомендациям по проведению цитостатической химиотерапии и лучевой терапии у детей с массой тела <10 кг. Более того, обычно у детей с массой тела <10 кг, получающих цитостатическую химиотерапию и лучевую терапию, площадь поверхности тела составляет <0,6 м². Таким образом, схемы дозирования, рассчитанные по этим показателям, у таких пациентов совпадают.

    • У детей в возрасте 3–12 лет (N=21), подвергавшихся плановым хирургическим вмешательствам под общей анестезией, абсолютные значения клиренса и V_d ондансетрона были снижены в сравнении со значениями у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, у пациентов в возрасте 12 лет их значения приближались к значениям у взрослых. При коррекции значений клиренса и V_d в зависимости от массы тела эти параметры были близки в различных возрастных группах. Расчет дозы с учетом массы тела компенсирует эти изменения и системную экспозицию ондансетрона у детей.

    • Популяционный фармакокинетический анализ у 428 пациентов (со злокачественными заболеваниями, пациентов хирургического профиля и здоровых добровольцев) в возрасте от 1 года до 44 лет, которым назначали ондансетрон, показал, что системная экспозиция ондансетрона (AUC) после приема внутрь и в/в введения детям и подросткам была сравнима с таковой у взрослых (за исключением грудных детей в возрасте 1–4 мес). V_d зависел от возраста и был ниже у взрослых по сравнению со значениями у детей.

• Пожилой возраст. Исследования с участием здоровых пожилых добровольцев продемонстрировали небольшое, ассоциированное с возрастом, увеличение биодоступности и T_1/2 ондансетрона.

  • Основываясь на полученных данных о концентрации ондансетрона в плазме крови, а также результатах моделирования зависимости клинического ответа от экспозиции, предполагается более выраженное влияние на интервал QTcF у пациентов в возрасте ?75 лет, чем у пациентов более молодого возраста.

  • Поскольку выведение ондансетрона при ректальном применении не определяется системным клиренсом, предполагается, что T_1/2 у пациентов пожилого возраста сходен с таковым у здоровых добровольцев.

• Нарушение функции почек. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 15–60 мл/мин) системный клиренс и V_d снижаются после в/в введения ондансетрона, что приводит к небольшому клинически незначительному увеличению T_1/2 (5,4 ч). Исследования у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, которые нуждаются в регулярном гемодиализе (исследования проводились между сеансами диализа) не показали изменения фармакокинетики ондансетрона после его в/в введения. Изменение дозы или режима дозирования ондансетрона у данной категории больных не требуется. С учетом высокого терапевтического индекса фармакокинетические изменения не являются клинически значимыми.

  • Поскольку выведение ондансетрона при применении в виде ректальных суппозиториев не определяется системным клиренсом, предполагается, что T_1/2 у пациентов с нарушением функции почек сходен с таковым у здоровых добровольцев.

• Нарушение функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона с увеличением T_1/2 до 15–32 ч, происходит снижение пресистемного метаболизма, биодоступность при приеме внутрь достигает 100%.

  • Фармакокинетика ондансетрона при применении в виде ректальных суппозиториев у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Показания:

• Для в/в и в/м введения и приема внутрь. Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и лучевой терапией, у взрослых; профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией, у детей; профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых и детей.

• Исследования по пероральному применению ондансетрона с целью профилактики или лечения послеоперационный тошноты и рвоты у детей не проводились. Для этих целей рекомендуется применение ондансетрона для в/в и в/м введения.

• Для ректального применения. Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и лучевой терапией.

 Коды МКБ10:

Способ применения и дозировки:

• В/в, в/м. Рекомендованная доза 4–8 мг, в зависимости от показания. Детям доза рассчитывается на основании площади поверхности или массы тела.

• Внутрь. Выбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухолевой терапии и может отличаться в зависимости от дозы и комбинации используемых режимов химиотерапии и лучевой терапии. Для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты у детей ондансетрон применяется только парентерально.

• Ректально. Выбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухолевой терапии. Рекомендуемая суточная доза составляет 16 мг.

Передозировка:

• Для в/в и в/м введения

  • Симптомы: усиление дозозависимых побочных реакций.

  • Лечение: симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен.

• Для приема внутрь

  • Симптомы: нарушение зрения, запор, снижение АД и вазовагальный эпизод с преходящей AV блокадой II степени. Во всех случаях явления полностью обратимы.

  • Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия, специфический антидот неизвестен.

• Для ректального применения

  • В настоящее время данных относительно передозировки ондансетрона при ректальном применении недостаточно.

  • Симптомы: в большинстве случаев симптомы передозировки были схожи с нежелательными явлениями, о которых сообщалось в отношении пациентов, получающих рекомендованные дозы (см. «Побочные действия»).

    • Ондансетрон вызывает дозозависимое удлинение интервала QT. Рекомендуется проводить мониторинг ЭКГ в случае передозировки.

    • При передозировке ондансетрона при пероральном приеме у детей сообщалось о симптомах, указывающих на серотониновый синдром.

  • Лечение: специфического антидота для ондансетрона нет, поэтому при подозрении на передозировку рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую и поддерживающую терапию.

    • Дальнейшее лечение следует проводить исходя из клинической ситуации либо в соответствии с рекомендациями Национального токсикологического центра.

    • Не рекомендуется применение ипекакуаны для лечения передозировки ондансетрона, т.к. маловероятно, что пациенты ответят на лечение препаратами ипекакуаны в связи с противорвотным действием ондансетрона.

Побочные действия:

• Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по органам и системам организма и в соответствии с частотой встречаемости при приеме стандартных рекомендованных доз ондансетрона. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10); часто (?1/100 и <1/10); нечасто (?1/1000 и <1/100); редко (?1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

  • Профиль нежелательных реакций у детей и подростков был сопоставим с профилем, наблюдаемым у взрослых.

    • Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

    • Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; нечасто — судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз (судорога взора) и дискинезия) при отсутствии стойких клинических последствий; редко — головокружение, преимущественно во время быстрого в/в введения.

    • Со стороны органа зрения: редко — преходящие расстройства зрения (например затуманенное зрение), главным образом во время в/в введения; очень редко — транзиторная слепота, главным образом во время в/в введения. Большинство случаев слепоты благополучно разрешились в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была кортикального генеза.

    • Со стороны ССС: часто — чувство жара или приливы; нечасто — аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; редко — удлинение интервала QT (включая двунаправленную желудочковую тахикардию).

    • Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — икота.

    • Со стороны ЖКТ: часто — запор.

    • Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов AЛT, ACT (в основном наблюдалось у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

    • Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

    • Общие и местные реакции: часто — местные реакции (жжение в месте инъекции; ощущение жжения в области ануса и прямой кишки после введения суппозитория).

    • Дополнительно: частота не установлена — сухость во рту, диарея, гипокалиемия (связь с приемом ондансетрона однозначно не установлена).

Противопоказания:

• Для в/в и в/м введения. Повышенная чувствительность; комбинированное применение с апоморфином; врожденный синдром удлинения QT; возраст до 6 мес (профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией, у детей); возраст до 1 мес (профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых и детей); беременность и период грудного вскармливания.

• Для приема внутрь. Повышенная чувствительность; беременность (таблетки — I триместр беременности); период грудного вскармливания; детский возраст (таблетки — до 2 лет (все дозировки, опыт применения у детей младше 2 лет отсутствует); до 3 лет для дозировки 4 мг и до 12 лет для дозировки 8 мг; сироп — до 6 мес); комбинированное применение с апоморфином; врожденный синдром удлинения QT.

• Для ректального применения. Повышенная чувствительность; комбинированное применение с апоморфином; врожденный синдром удлинения QT; детский возраст; беременность и период грудного вскармливания; печеночная недостаточность.

Взаимодействие:

• Требуется осторожность при совместном применении ондансетрона с индукторами ферментов CYP2D6 и CYP3A — барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид; ингибиторами ферментов CYP2D6 и CYP3A — аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы МАО), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.

• Следует соблюдать осторожность при применении ондансетрона с ЛС, удлиняющими интервал QT и/или вызывающими нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС.

• Апоморфин. На основе полученных данных о глубокой гипотензии и потере сознания во время применения ондансетрона с апоморфина гидрохлоридом, одновременное применение ондансетрона с апоморфином противопоказано.

• Фенитоин, карбамазепин и рифампицин. У больных, получающих сильные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), повышается клиренс ондансетрона и снижается концентрация ондансетрона в крови.

• Трамадол. Имеются данные небольших исследований, указывающие на то, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.

• При совместном применении ондансетрона и других серотонинергических ЛС, включая СИОЗС и СИОЗСН, возрастает риск развития серотонинового синдрома (измененное состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы и нервно-мышечные нарушения).

• Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с алкоголем, темазепамом, фуросемидом и пропофолом.

• Ондансетрон в форме раствора для инъекций совместим со следующими инфузионными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор глюкозы, 10 % раствор маннитола, раствор Рингера, 0,3 % раствор калия хлорида и 0,9 % раствор натрия хлорида, 0,3% раствор калия хлорида и 5 % раствор глюкозы.

• Раствор ондансетрона совместим с раствором дексаметазона фосфата и их можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации дексаметазона фосфата (в форме натриевой соли) могут составлять от 32 мкг до 2,5 г в 1 мл, ондансетрона - от 8 мкг до 1 мг в 1 мл.

Особые указания:

• При применении у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции печени не рекомендуют превышать дозу 8 мг/сут.

• С осторожностью используют ондансетрон при хирургических вмешательствах на брюшной полости, т.к. его применение может маскировать прогрессирующую кишечную непроходимость.

• Пациенты, имевшие ранее аллергические реакции на другие селективные блокаторы 5-НТ_З-рецепторов, имеют повышенный риск их развития на фоне ондансетрона. У пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT необходимо корректировать гипокалиемию и гипомагниемию. Ондансетрон может замедлять моторику толстого кишечника, в связи с чем его назначение больным с признаками непроходимости кишечника требует особого наблюдения.

• Клиренс ондансетрона у детей в возрасте 1–4 мес снижен, а T_1/2 примерно в 2,5 раза больше, чем у детей в возрасте 5–24 мес. Поэтому рекомендуется тщательное динамическое наблюдение за пациентами, получающими ондансетрон в возрасте 1–4 мес.

• При совместном применении ондансетрона и других серотонинергических ЛС, включая СИОЗС и СИОЗСН, возрастает риск развития серотонинового синдрома (измененное состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы и нервно-мышечные нарушения); необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

• Фармацевтические меры предосторожности. Ондансетрон в виде раствора не следует вводить в одном шприце или в одном инфузионном растворе с другими ЛС, за исключением указанных в инструкции по медицинскому применению.

• Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Ондансетрон не оказывает негативное влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами.

Беременность и кормление грудью:

• Категория действия на плод по FDA — B.

• Противопоказан к применению при беременности (таблетки — в I триместре беременности).

• При необходимости применения ондансетрона в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

При нарушениях функции печени: При применении у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции печени не рекомендуют превышать дозу 8 мг/сут.

Применение в детском возрасте: Детям доза рассчитывается на основании площади поверхности или массы тела.

Условия хранения: В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Сроки хранения: 2 года.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.